Potencial Carcinogénico del Material Particulado del Aire (PM): Experiencia del INCan.

Seminario del Grupo de Aerobiología

Dra. Yesennia Sánchez Pérez

Investigadora en Ciencias Médicas

Jefa del Laboratorio de Epigenética y Medio Ambiente

Instituto Nacional de Cancerología

Resumen

Las aeropartículas contaminantes del aire PM₁₀ y PM_2.5, son una mezcla compleja de compuestos orgánicos e inorgánicos como hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP); así como de componentes de origen biológico. Estudios epidemiológicos han demostrado que las PM_2.5 y PM₁₀ son un factor de riesgo en el desarrollo de cáncer, entre los que se encuentran cáncer de pulmón y cáncer de mama. En 2013 la Organización Mundial de la Salud clasificó a la contaminación extramuros del aire (incluidas las PM) como carcinógeno del Grupo 1 para el ser humano. El objetivo de nuestro grupo de investigación es determinar las alteraciones a nivel molecular y celular que las aeropartículas (PM₁₀ y PM_2.5) inducen, y que puedan favorecer el desarrollo de neoplasias, tanto a nivel genético como epigenético; así como eventos asociados a favorecer la  invasión y migración celular como es la transición  epitelio-mesénquima (TEM), mecanismo fuertemente asociado al proceso de metástasis. Para la realización de nuestras evaluaciones hemos utilizado como modelo de estudio células de pulmón humano (A549) y células de mama (MCF-7) en monocultivo como en co-cultivo.

Nuestros resultados han demostrado que las PM₁₀ de la ciudad de México inducen especies reactivas de oxígeno (ROS), capaces de producir daño oxidante a proteínas (carbonilación), lípidos (lipoperoxidación) y al DNA (aductos de 8-Oxoguanine y de HAP), así como el rompimiento de las dos cadenas del DNA. Si bien, las células expuestas a las partículas responden ante ese daño mediante la fosforilación de ATM y H2A.X (gH2A.X), incremento de p53 y la fosforilación de p53 en serina 15, solo se produce un bajo porcentaje de muerte celular por apoptosis (entre 5 y 10% ), y mas de un 50% de las células expuestas entran en un estado tipo senescencia. Para determinar si las PM₁₀ están alterando los mecanismos asociados a apoptosis evaluamos a la proteína p21^CIP1/WAF, proteína que participa en la detención del ciclo celular ante el daño al DNA. Las PM₁₀ alteran la localización de p21^CIP1/WAF reteniéndola en el citoplasma, lo que impide su función en la  detención del ciclo celular, evento que favorece proliferación celular y/o senescencia celular.

Otro evento que hemos reportado asociado a la exposición a PMs, es que en las células expuestas ocurre remodelación del citoesqueleto de actina conduciendo a la formación de fibras de tensión, relacionado con senescencia y otros eventos como la TEM. Esta remodelación de citoesqueleto ocurre a través de la vía de ROCK (ROCK-MYPT1-MLC); así como la activación de las metaloproteinasas 2 y 9. La TEM surge como resultado de alteraciones en las células epiteliales, causando pérdida de adhesión y polaridad celular; así como por remodelación de citoesqueleto. Estas alteraciones incluyen la disminución en los niveles de E-caderina y  aumento en los niveles de vimentina y de la actina del músculo liso alfa (alfa-SMA), generalmente como respuesta a la activación de TGF-ß1, que es un factor de crecimiento que se asocia a migración e invasión celular en diferentes tumores. En un modelo de células epiteliales (A549), en co-cultivo con fibroblastos expuestos al material particulado, hemos encontrado marcadores de TEM asociados a la secreción de TGFß1.

Por otra parte, estudios epidemiológicos ha reportado que los HAP contenidos en las PMs pueden favorecer el desarrollo de cáncer de mama. Los HAP se unen al receptor de aril hidrocarburos (AhR), el cual trasloca a núcleo y regula la trascripción de genes que cuentan con secuencias de elementos de respuesta a xenobióticos (XER) como los CYPs, encargados del metabolismo de los HAP. Se sabe que el gen de BRCA1, gen asociado al desarrollo de cáncer de mama hereditario, tiene XER en su promotor y que puede ser disminuida su expresión por la unión del AhR (sin presentar mutaciones), lo que favorece el reclutamiento de proteínas asociadas a remodelación de cromatina (modificaciones epigenéticas). Nosotros hemos encontrado que las PM₁₀ disminuyen los niveles de BRCA1, y que cuando se inhibe al AhR mediante un siRNA, se previne la disminución de los niveles de BRCA1.

Conclusiones: Las PM₁₀ inducen daño oxidante afectando diversas biomoléculas, bajos niveles de muerte celular por apoptosis, remodelación de citoesqueleto, cambios en los niveles de proteínas asociadas a TEM, en célula epiteliales (A549). Además, son capaces de disminuir los niveles de BRCA1 en células de mama (MCF7). En conjunto estos eventos pueden contribuir en explicar como la exposición a  PM es un factor de riesgo en el desarrollo de neoplasias; sin embargo, aún falta por identificar y estudiar las diversas alteraciones celulares que ocurren por la exposición al material particulado con implicaciones en el desarrollo de diferentes neoplasias.